單克隆IgM升高的B細胞/漿細胞腫瘤3例報告及文獻復習

2021-08-18 21:54張婷黃俊霞高燕鐘玉萍馮獻啟孟繁軍
青島大學學報(醫學版) 2021年3期
關鍵詞:免疫組化淋巴瘤淋巴細胞

張婷 黃俊霞 高燕 鐘玉萍 馮獻啟 孟繁軍

[摘要] 目的 探討單克隆IgM免疫球蛋白病的臨床表現、病理特點、診斷及鑒別診斷方法。

方法 回顧性分析3例單克隆IgM升高的B細胞/漿細胞腫瘤病人的臨床資料,并進行文獻復習。

結果 3例病人均存在貧血、IgM升高。例1病人骨髓病理及免疫組化檢查傾向考慮為小B細胞淋巴瘤,結合MYD88 L265P突變陽性可進一步明確診斷為華氏巨球蛋白血癥;例2病人淋巴結病變病理檢查示符合邊緣區B細胞淋巴瘤伴漿細胞樣分化,免疫組化提示濾泡樹突細胞網,結合MYD88 L265P突變陰性可進一步明確診斷為淋巴結邊緣區淋巴瘤;例3病人根據腎臟損害、骨髓檢查、活檢提示漿細胞骨髓瘤以及MYD88 L265P突變陰性明確診斷為IgM型多發性骨髓瘤。

結論 單克隆IgM免疫球蛋白病鑒別診斷困難,需結合骨髓細胞學、骨髓流式免疫分型、骨髓活檢、骨髓基因及染色體檢查等結果綜合診斷。

[關鍵詞] 免疫球蛋白M;Waldenstrom巨球蛋白血癥;淋巴瘤,B細胞,邊緣區;多發性骨髓瘤;髓樣分化因子88;突變;診斷,鑒別

[中圖分類號] R733

[文獻標志碼] B

[文章編號] 2096-5532(2021)03-0459-04

doi:10.11712/jms.2096-5532.2021.57.082

[開放科學(資源服務)標識碼(OSID)]

[網絡出版] https://kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210317.1340.007.html;2021-03-18 11:55:37

B-CELL/PLASMA CELL TUMOR WITH ELEVATED MONOCLONAL IGM: A REPORT OF THREE CASES AND LITERATURE REVIEW

ZHANG Ting, HUANG Junxia, GAO Yan, ZHONG Yuping, FENG Xianqi, MENG Fanjun

(Department of Hematology, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, China)

[ABSTRACT]Objective To investigate the clinical manifestations, pathological features, diagnosis, and differential diagnosis of monoclonal IgM-related diseases.

Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of three patients with B-cell/plasma cell tumor with elevated monoclonal IgM, and a literature review was performed.

Results All three patients had anemia and elevated IgM. For case 1, bone marrow pathology and immunohistochemistry tended to consider small B-cell lymphoma, and combined with the positive MYD88 L265P mutation, the patient was diagnosed with Waldenstrm macroglobulinemia. For case 2, pathological examination of lymphadenopathy showed marginal zone B-cell lymphoma with plasmacytoid differentiation, and immunohistochemistry suggested follicular dendritic cell network; the patient was further diagnosed with nodal marginal zone lymphoma based on negative MYD88 L265P mutation. For case 3, the patient was diagnosed with IgM type multiple myeloma based on renal damage, plasma cell myeloma suggested by bone marrow test and biopsy, and negative MYD88 L265P mutation.

Conclusion There are difficulties in the differential diagnosis of monoclonal IgM-related diseases, which requires a comprehensive diagnosis based on bone marrow cytology, bone marrow flow immunophenotyping, bone marrow biopsy, bone marrow genes, and chromosomes.

[KEY WORDS]immunoglobulin M; Waldenstrom macroglobulinemia; lymphoma, B-cell, marginal zone; multiple myeloma; myeloid differentiation factor 88; mutation; diagnosis, differential

單克隆IgM為漿細胞或者淋巴樣漿細胞增殖產生的單克隆免疫球蛋白,單克隆IgM免疫球蛋白病包括:①意義不明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS);②華氏巨球蛋白血癥(WM);③IgM相關疾病(如高黏滯綜合征、輕鏈淀粉樣變性、冷凝集素病、冷球蛋白血癥、IgM神經病變、多發性神經病、器官增大、內分泌病、單克隆丙種球蛋白病、皮膚改變綜合征、Castleman病);④分泌IgM的多發性骨髓瘤(MM);⑤可能與IgM相關的其他淋巴組織增生性疾病(如慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤和B細胞非霍奇金淋巴瘤)[1]。由于不同疾病的治療方案不同,故對單克隆IgM免疫球蛋白病進行鑒別診斷至關重要。本文報告青島大學附屬醫院收治的3例少見類型的單克隆IgM升高的血液系統腫瘤病人,對其臨床資料進行回顧性分析,探討其臨床表現、病理特點、診斷及鑒別診斷方法。

1 病例報告

例1,男,73歲。主訴為乏力1年余,查體發現貧血半年。有慢性胃炎病史、多次輸血史。查體:貧血貌,淺表淋巴結未觸及增大,肝脾肋下未觸及。血常規:血紅蛋白55.00 g/L,白細胞計數4.30×109/L,血小板計數180×109/L。肝功能:清蛋白33.5 g/L,球蛋白32 g/L。β2微球蛋白3.62 mg/L。血免疫球蛋白IgM 12.90 g/L。血免疫球蛋白輕鏈檢測:免疫球蛋白κ輕鏈3.96 g/L,免疫球蛋白λ輕鏈1.43 g/L,Kappa/Lambda 2.81。胸、腹、盆腔CT平掃未見結外浸潤及轉移。骨髓細胞形態:增生骨髓象,淋巴細胞占63%。流式免疫分型:骨髓中見30.6%的異常B淋巴細胞,表達CD5(-)、CD19dim、CD23(-)、CD10(-)、CD103(-)、CD25(-),Kappa單克隆表達,傾向考慮B淋巴細胞增殖性疾病或B細胞淋巴瘤(不除外邊緣區淋巴瘤)髓內浸潤可能。骨髓活檢:骨髓增生極度活躍(>90%),淋巴細胞比例增高,粒紅系各階段細胞可見,少量漿細胞。免疫組化:骨髓中見30%的異常B細胞增生,表達CD20(+)、PAX5(+)、CD23部分(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD10(-)、CyclinD1(-);漿細胞表達CD138(+)、Kappa部分(+)、Lambda部分(+);傾向考慮小B細胞淋巴瘤。骨髓基因:MYD88突變頻率5.3%,CXCR4陰性。染色體:46,XY,del(20)(q11)[20]。綜上診斷為WM,給予1個療程的CHOP方案(環磷酰胺+表柔比星+長春地辛+潑尼松)及5個療程的R-CP方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+潑尼松)化療,病人第3、6療程化療結束后病情評估均為部分緩解,繼續隨訪中。

例2,男,48歲。主訴為眼瞼水腫伴視物模糊1月余。外院查肝功能示清蛋白25.8 g/L、球蛋白100.7 g/L,遂轉至我院。既往有腰椎間盤突出病史。查體:貧血貌,淺表淋巴結未觸及增大,肝脾肋下未觸及。血常規:血紅蛋白66.00 g/L,白細胞計數3.41×109/L,血小板計數 150×109/L。β2微球蛋白2.43 mg/L。血免疫球蛋白測定:IgM 94.90 g/L。血免疫球蛋白輕鏈檢測:免疫球蛋白κ輕鏈1.58 g/L,免疫球蛋白λ輕鏈11.10 g/L,Kappa/Lambda 0.14。血、尿免疫固定電泳:在γ區可見一條單克隆IgM λ成分。M蛋白定量52.8 g/L。幽門螺桿菌(HP)檢測陽性。胸、腹、盆腔CT:多發團塊狀軟組織密度影,惡性腫瘤性病變并多發侵犯,建議胃鏡檢查除外胃癌可能;多發增大淋巴結,提示轉移可能。胃鏡提示胃底病變考慮黏膜下來源。PET/CT示:胃底周圍、胃體-脾臟-腹主動脈左前方-左腎周圍間隙片團樣軟組織密度影,大網膜、腹腔多發增大淋巴結,均代謝異常增高,提示惡性腫瘤可能性大,建議PET高代謝區活檢獲取病理診斷。骨髓細胞形態:未見漿細胞及淋巴樣漿細胞。骨髓流式免疫分型未見異常。骨髓活檢:骨髓增生較低下(20%),粒紅巨三系造血細胞均可見,少量漿細胞。骨髓間質內可見大量粉染物質沉積,剛果紅染色陰性。腹腔包塊穿刺活檢:非霍奇金淋巴瘤,符合邊緣區B細胞淋巴瘤伴漿細胞樣分化。腹腔包塊免疫組化:CD20彌漫(+),CD3(-),CD38部分(+),CD138部分(+),CD56(-),EMA(-),Bcl-2(-),Bcl-6(-),MUM1(+),CD10(-),CD5(-),CyclinD1(-),CD21示濾泡樹突細胞網,p53(-),Ki-67陽性率約20%。腹腔包塊組織原位雜交(EBER)檢測陰性。骨髓以及外周血均未檢測到MYD88 L265P、CXCR4突變。染色體:46,XY[6]。綜上診斷為邊緣區B細胞淋巴瘤伴漿細胞樣分化。因病人腫瘤負荷高,給予地塞米松預處理等預防腫瘤溶解綜合征;病人IgM明顯升高,給予血漿置換3次降低球蛋白水平,后復查IgM為28 g/L;另病人HP陽性,給予泮托拉唑、克拉霉素、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林四聯清除HP。給予1個療程的R-CHOP方案(潑尼松+利妥昔單抗+環磷酰胺+表柔比星+長春地辛)及5個療程的RCOP方案(利妥昔單抗+環磷酰胺+長春地辛+潑尼松)化療。病人第2療程化療結束后病情評估為部分緩解,第6療程化療結束后行PET/CT檢查示上述病灶均明顯減小,均未見異常代謝。現繼續隨訪中。

例3,男,73歲。主訴為厭食3月余,咳嗽、咳血痰1周余,鼻出血1 d余。既往有雙側股骨頭壞死、腦萎縮病史。查體:淺表淋巴結未觸及增大,貧血貌,肝脾肋下未觸及。血常規:血紅蛋白84.00 g/L,白細胞計數7.89×109/L,血小板計數150×109/L。肝功能:清蛋白40.6 g/L,球蛋白42.1 g/L。腎功能:尿素氮65.60 mmol/L,肌酐1 893.2 μmol/L。β2微球蛋白>14.73 mg/L。血免疫球蛋白測定:IgM 21.60 g/L,IgG 5.12 g/L,IgA<0.26 g/L。血免疫球蛋白輕鏈檢測:免疫球蛋白κ輕鏈6.52 mg/L,免疫球蛋白λ輕鏈0.54 mg/L,Kappa/Lambda 12.07。胸、腹、盆腔CT檢查未見結外浸潤及溶骨性破壞。骨髓細胞形態:增生骨髓象,淋巴細胞占17%,骨髓瘤細胞占49.5%,傾向考慮MM。骨髓流式免疫分型:檢出8.84%的異常漿細胞,ckappa陽性。骨髓活檢病理:漿細胞骨髓瘤。MYD88 L265P突變檢測陰性。染色體:46,XY[20]。綜上診斷為IgM型MM。病人因經濟原因未行進一步治療。

2 討? 論

單克隆IgM可出現在廣泛的疾病譜中,臨床上對單克隆IgM免疫球蛋白病的鑒別診斷具有重要意義。然而,由于單克隆IgM免疫球蛋白病的臨床發病率較低,故目前對其研究還很少。據統計,在50歲以上的人群中有3.2%~3.5%患有單克隆免疫球蛋白病,10%~20%的單克隆免疫球蛋白病為IgM亞型。有文獻報道,在協和醫院377例血清單克隆IgM陽性的病人中,最常見的診斷為IgM-MGUS(42%),其次為WM(25%)、其他B細胞非霍奇金淋巴瘤(18%)、原發性冷凝集素病(4%)、冷球蛋白血癥(4%)、IgM型MM(1%)和IgM相關性周圍神經病(1%)等[2]。

WM為單克隆IgM升高的主要疾病,是指由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞構成的淋巴瘤,侵犯骨髓,不符合其他可能伴漿細胞分化的小B細胞淋巴瘤且伴有單克隆IgM升高的疾病。WM占所有血液系統腫瘤的1%~2%,占淋巴漿細胞淋巴瘤的90%~95%,在美國的年發病率為3.8/106,并隨年齡增長而增加,男性發病率為女性的2倍(分別為5.4%和2.7%),其中位生存期為7~10年。病人常見癥狀為貧血、乏力,但25%的病人無癥狀,最常見的侵襲部位是骨髓,常見的受累部位還包括脾臟、肝臟和淋巴結。

WM病人典型臨床表現主要與骨髓浸潤及單克隆IgM升高相關,后者可能引起高黏滯血癥。有文獻報道,約34%的WM病人存在眼底異常[3]。即使在無癥狀病人和沒有明確高黏滯血癥的病人中,也應常規建議病人行眼底檢查。

由于形態學和臨床特征重疊,故將WM與其他B細胞來源的血液系統腫瘤(尤其是邊緣區淋巴瘤與IgM型MM)區分開來尤為重要。邊緣區淋巴瘤是一種異質性的惰性淋巴增生性疾病,約占成人非霍奇金淋巴瘤的5%。QUINN等[4]推測,慢性感染(如HP感染、丙型肝炎)可能與邊緣區淋巴瘤發病有關。邊緣區淋巴瘤包括脾邊緣區淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤和淋巴結邊緣區淋巴瘤(NMZL)等3種亞型。其中NMZL是原發于淋巴結濾泡邊緣區的小B細胞淋巴瘤,不伴結外邊緣區或脾邊緣區浸潤,該腫瘤少見,約占所有淋巴瘤的1.8%,好發于成年人,發病高峰年齡約在60歲,兒童罕見。約30%的NMZL累及骨髓,偶可累及外周血。20%~40%的NMZL病人骨髓涂片可出現顯著的漿細胞分化,有時很難與淋巴漿細胞淋巴瘤鑒別。

IgM型MM較罕見,約占所有MM的0.5%,病人中位年齡為65歲左右。臨床上易將WM誤診為IgM型MM。由于IgM型MM的發病率很低,目前其大多數證據都依賴于病例報告和小樣本分析。一項對20個中心的診斷為IgM型MM病人的多中心回顧性研究顯示,其發病中位年齡為65.5歲,男性占多數(68%);貧血、腎功能不全、高鈣血癥和骨骼溶解性病變分別占37%、43%、19%和70%;血清IgM中位水平為28.95 g/L,其中19%的病人>60 g/L;國際分期系統(ISS)分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病人分別有40例(33%)、54例(44%)、29例(24%);骨髓瘤細胞表達CD20(58%)、Cyclin D1(67%),t(11;14)是最常見的細胞遺傳學表現(39%);病人平均總生存期為61個月[5]。提示較高的ISS評分與較低的生存率相關,并且IgM型MM病人與其他骨髓瘤亞型病人具有相似的特點和預后。

本文報告了3例單克隆IgM升高的血液系統腫瘤,分別診斷為WM、NMZL和IgM型MM,由于三者的治療原則和預后不同,所以鑒別診斷有重要意義。3例病人均存在貧血、肝脾大、高黏滯血癥以及血清中IgM升高等,骨髓活檢病理均可見漿細胞,免疫組化均表達CD138,但3例病人的骨髓細胞形態、骨髓病理、免疫組化、基因及染色體等亦存在不同。例1病人骨髓病理及免疫組化傾向考慮小B細胞淋巴瘤,結合MYD88 L265P突變陽性可進一步明確診斷為WM;例2病人淋巴結病變病理符合邊緣區B細胞淋巴瘤伴漿細胞樣分化,免疫組化提示濾泡樹突細胞網,結合MYD88 L265P突變陰性進一步明確診斷為NMZL;例3病人綜合其腎臟損害、骨髓檢查、活檢提示漿細胞骨髓瘤及MYD88 L265P突變陰性明確診斷為IgM型MM。其中WM的典型病理組織學改變是小B淋巴細胞增生伴有漿細胞分化,呈小梁間隙侵犯。骨髓活檢多見不同分化階段的B細胞(包括小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞)呈彌漫型、間質型或結節型侵犯,肥大細胞增多,部分病人還可觀察到russell小體及桑葚細胞。骨髓中的克隆性淋巴漿細胞群典型的免疫表型為sIgM、CD19、CD20、CD22陽性,尚有10%~20%的病人表達CD5、CD10或CD23,而CD3、CD103為陰性。CD13在WM中的表達比在其他B細胞淋巴瘤中更為常見[6]。2016年修訂的WHO分類建議對新診斷的WM病人進行MYD88 L265P突變分析。有文獻報道,90%以上的WM病例具有MYD88 L265P突變,且其突變DNA的數量與骨髓中的腫瘤負荷相關,但突變陰性不能排除WM[7]。MYD88 L265P突變在伴有漿細胞分化的邊緣區淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病(CLL)中很少被發現,因此可以利用此突變鑒別WM和邊緣區淋巴瘤,其診斷的特異度和靈敏度分別為98%和87%。MYD88 L265P突變評估也可能有助于區分WM與罕見的IgM型MM[1],因為在MM中未見MYD88 L265P突變的報道。WM中第2個常見的基因突變是CXCR4 WHIM,約有30%的WM病人存在CXCR4 WHIM突變。邊緣區淋巴瘤可分泌IgM并存在MYD88 L265P突變[8],因此,如果病人存在顯著的淋巴結病變和(或)脾大等臨床特征時需要排除邊緣區淋巴瘤。骨髓活檢發現肥大細胞有助于排除邊緣區淋巴瘤[9]。NMZL原發于淋巴結,病變早期瘤細胞僅在濾泡周圍增生;病變晚期瘤細胞呈彌漫性分布,淋巴結結構破壞,可見單核樣B細胞,其在淋巴竇邊緣增生,形成灶狀和片狀結構,在低倍鏡下呈淺色透明區,細胞數可達到30%左右[10]。其單核樣B細胞增生及分布的形態特點(低倍鏡下)有較重要的診斷參考價值。同時若免疫組化提示濾泡樹突細胞網,這也支持NMZL的診斷[11]。近年來的研究發現,免疫球蛋白超家族受體易位相關蛋白1[12]和胸腺T1細胞特異性T盒轉錄因子[13]是邊緣區淋巴細胞尤其是單核樣B細胞的標志物,可以用于NMZL的診斷及鑒別診斷。文獻報道,bcl-2在NMZL中的陽性率為76%~93%[14]。IgM型MM具有MM自身的特征,如存在溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害中的一項或者多項靶器官損害,這也是其與WM及NMZL的主要鑒別點之一。IgM型MM免疫表型以漿細胞表型為主(如CD38、CD138等),不表達淋巴細胞表型(如CD20、CD19、CD45等)。IgM型MM病人多存在遺傳學異常,典型的IgM型MM細胞上有Cyclin D1和t(11;14)表達[5],后者具有高度特異性,在WM及邊緣區淋巴瘤中均未見報道[15]。而WM很少存在染色體異常,有30%~50%的病人存在染色體6q缺失。IgM型MM細胞遺傳學異常中最常見的是免疫球蛋白重鏈易位。約1%的IgM型MM病人在形態學上可表現為淋巴樣細胞,并可表達CD20,但這部分病人常伴有t(11;14)(q13;q32),而WM很少伴有14q32易位,這可作為兩者的鑒別點。

在治療方面,免疫化學療法[1]被認為是WM病人的標準治療,其中利妥昔單抗可以作為針對CD20(+)WM病人的治療用藥,它存在“燃瘤”反應和遲發性中性粒細胞減少癥兩個重要的副作用。根據現行指南[6],對于高黏滯血癥和IgM>50 g/L的WM病人,建議在前1~2個周期內優先選擇血漿置換及避免使用利妥昔單抗。其他治療藥物尚有苯達莫司汀、氟達拉濱、布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑伊布替尼等。而MYD88 L265P突變的WM病人對伊布替尼有更好的臨床反應。目前WM治愈較困難,可根據病人情況選擇allo-HSCT[16]。邊緣區淋巴瘤目前無成熟治療方案,由于NMZL系惰性腫瘤,臨床治療可參照濾泡淋巴瘤治療原則[17]。對于復發或難治邊緣區淋巴瘤病人可以考慮惰性淋巴瘤的二線治療方案。由于IgM型MM的發病率低,因此目前國際上并未見到大樣本的病例報道及指南推薦,已有文獻報道,IgM型MM用MP(馬法蘭+潑尼松)、VAD(長春新堿+阿霉素+地塞米松)、CTD(環磷酰胺+沙利度胺+地塞米松)等方案治療療效欠佳[15]。DIERLAMM等[18]曾報道1例IgM型MM病人經誘導化療及自體造血干細胞移植后達到完全緩解。IgM型MM的預后與非IgM型MM相似,高劑量治療可能導致更差的臨床結果[19]。早期行自體造血干細胞移植可能可以改善IgM型MM病人預后。

綜上所述,單克隆IgM免疫球蛋白病包含多種疾病,綜合病人的臨床表現、骨髓病理檢查、免疫組化、染色體及基因檢測等結果有助于各種疾病的鑒別診斷,而這對治療方案及預后有重要的影響。

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(本文編輯 馬偉平)

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